Милорад Радусин

Аспирин

Објављено у часопису „Vox Medici“, април 2008.

Аспирин, вероватно најпопуларнији лек у историји, у хемијском погледу представља ацетилсалицилну киселину. Производња Аспирина је почела крајем 19. века. Данас, након више од сто година од почетка његовог коришћења, Аспирин је једнако интересантан. Његова популарност није престајала ни у једном моменту, између осталог и због откривања нових индикација за његово коришћење. Аспирин, који је испочетка искључиво коришћен као аналгетик и антипиретик, данас се користи у превенцији и лечењу кардиоваскуларних болести. Такође, нека новија истраживања показују његову могућу вредност у превенцији одређених малигних обољења.

Име „Аспирин“ се састоји из три елемента: „а“ значи „ацетил“, „спир“ означава раније коришћен латински назив за медунику - „spiraea ulmaria“ (данас се користи назив „filipendula ulmaria“). „Ин“ је представљао чест суфикс који се користио за лекове крајем 19. века. Аспирин се може посматрати као један од лекова који је настао човековом тежњом да из биљке издвоји квалитетну лековиту есенцију. Биљни сурогати Аспирина коришћени су од давнина. „Еберс папирус“, колекција од 877 медицинских рецепата, која је настала око 1550. године п.н.е. у древном Египту, садржи и препоруку о коришћењу осушеног лишћа мирте за уклањање болова. Хипократ (460-370. п.н.е) је препоручивао употребу напитка екстрахованог из врбине коре против повишене температуре и болова. Активни екстракт врбине коре је изолован у кристалној форми 1828. године. Дато му је име салицин према латинском имену за белу врбу („salix alba“). Тридесетих година 19. века синтетисана је салицилна киселина. У овом периоду научници су издвојили салицин и салицилну киселину и из медунике. Француски хемичар Charles Frédéric Gerhardt је 1853. године синтетисао супстанцу хемијски и фармаколошки врло сличну ацетилсалицилној киселини (анхидрид ацетилсалицилне киселине), али је није сматрао толико значајном да би је енергично промовисао. Салицилати су се користили неколико деценија пре појаве Аспирина због њихових аналгетских и антипиретичких својстава. Њихова медицинска корист је била неоспорна, али честа нежељена дејства су одбијала болеснике од коришћења ових лекова. Тадашњи салицилати су имали изузетно ружан укус, њихова употреба је често била праћена мучнином, гастроинтестиналном иритацијом, тинитусом. Дакле, било је пожељно пронаћи супстанцу истих медицинских квалитета, а без овако изражених нежељених дејстава. Синтетисање Аспирина није просто изоловање лековите есенције из биљака. Оно представља употребу знања из хемије у сврху добијања квалитетнијег лека, па се Аспирин може посматрати као један од првих производа модерне фармацеутске индустрије.

Ацетилсалицилна киселина је синтетисана 10. августа 1897. године у фармацеутској лабораторији компаније Friedrich Bayer & Co., у Елберфелду, у Немачкој. Процес синтетисања је патентиран 6. марта 1899. године, а супстанца је заштићена под именом Аспирин. Felix Hoffmann је човек за чије име се најчешће везује синтетисање Аспирина. Први пут је његово име у том контексту поменуто 1934. године, у једној немачкој књизи која је обрађивала историју хемијског инжењеринга. Често се наводи да је Felix Hoffmann био лично мотивисан за проналажење лека који би ублажавао тегобе код реуматизма, а који не би имао нежељене ефекте тада коришћеног натријум салицилата, јер је његов отац патио од реуматизма, а и од нежељених последица поменутог лека. Није спорно да је Felix Hoffmann синтетисао ацетилсалицилну киселину, али је врло могуће да је следио прецизна упутства која му је давао његов надређени колега јеврејског порекла Arthur Eichengrün. Eichengrün је изнео своја тврђења о синтетисању ацетилсалицилне киселине у часопису „Pharmazie“ 1949. године, поводом педесетогодишњице од почетка производње Аспирина. Пет година раније, док је био заробљен у концентрационом логору Theresienstadt, написао је писмо са сличним тврдњама. Eichengrün говори да Hoffmann није знао сврху посла који је радио, већ је следио прецизне инструкције. Након синтетисања ацетилсалицилне киселине неколико моћних људи у Бајеру сматрало је ову супстанцу неперспективном. Eichengrün је тајно дистрибуирао супстанцу својим познаницима лекарима, и то су практично била прва клиничка испитивања. Резултати су били одлични, што је Eichengrün након неколико месеци и изложио претпостављенима у Бајеру. Донета је одлука да се врше детаљна испитивања ацетилсалицилне киселине у Бајеровим лабораторијама, да се супстанца региструје и да се крене са њеном производњом. Сасвим је јасно да у нацистичкој Немачкој нико није смео да глорификује једног Јеврејина, па не изненађује чињеница да се при првом помињању човека који је синтетисао ацетилсалицилну киселину не налази Eichengrün. Међутим, чудно је да се први податак о „оцу“ Аспирина појављује тек 1934. године, дакле 37 година од његовог синтетисања. Felix Hoffmann никада није написао неки текст у коме детаљно описује како је дошло до синтетисања ацетилсалицилне киселине.

Популарност Аспирина је већ од самог почетка расла муњевито. Ово је свакако у великој мери и резултат Бајерове пословне политике, која је обухватала патентирање производа и њихово енергично промовисање. Аспирин се у почетку достављао апотекама у виду праха у бочицама од 250г, а одатле се издавао у папирним кесицама од 1г. Његова производња у виду таблета почиње 1915. године. Период до почетка Првог светског рата је време потпуног интернационалног успеха овог лека. Сам рат је погодио произвођача, фабрику Бајер, али цењеност Аспирина је остала иста. Тако нпр. Бајерове фабрике у Сједињеним Америчким Државама бивају национализоване, а потом приватизоване. Такође, у овом периоду истичу патентна права која је Бајер имао на ацетилсалицилну киселину. Због свега овога се појављују и други произвођачи. Интересантно је да се Аспирин појавио у одредбама Версајског уговора из 1919. године, где се, у име ратне одштете, Бајеру налаже да преда права на коришћење заштићеног имена лека у Сједињеним Америчким Државама, Великој Британији, Француској и Русији. Од 1921. године, у Сједињеним Америчким Државама, термин „aspirin“ се користи као генеричко име лека! У новим околностима, Аспирин је задржао једнаку популарност, те је наредних деценија одржавао позицију стандардног и поузданог аналгетика. Механизам његовог деловања се још није знао, али овом леку се веровало. Његову изузетну продају илуструје чињеница да се 1950. године нашао у Гинисовој књизи рекорда као најпродаванији аналгетик. Његову цењеност најбоље одражава податак да се у невеликим личним медицинским пакетима чланова посаде Апола 11, при првом човековом путовању на Месец 1969. године, нашло места и за Аспирин.

Седамдесете и осамдесете године 20. века су период у којем је Аспирин поново дошао у жижу медицинског интересовања. Британски фармаколог John Robert Vane је 1971. године својим експериментима показао да Аспирин спречава стварање простагландина и тромбоксана. На овај начин откривен је механизам деловања Аспирина, након више од 70 година његове употребе. За ово откриће, Vane је добио Нобелову награду за медицину 1982. године, која је додељена њему и још двојици научника за открића која се тичу „простагландина и сродних биолошки активних супстанција“. Аспирин иреверзибилно инхибира циклооксигеназу, те на тај начин спречава стварање простагландина и тромбоксана. Ово је одговорно за његов познат антиинфламаторни, аналгетички и антипиретички ефекат. Међутим, његова антикоагулантна способност, која настаје због изостанка стварања тромбоксана неопходног за агрегацију тромбоцита, тек у овом периоду почиње да се открива. Појављују се епидемиолошка истраживања која показују да људи који редовно користе Аспирин имају мању учесталост инфаркта миокарда и можданог удара. Постоје подаци да су већ педесетих година 20. века поједини лекари повезивали употребу Аспирина са смањењем ризика од инфаркта миокарда. Амерички лекар др Lawrence Craven је 1953. године изнео оваква запажања у једном медицинском журналу, али текст није побудио већу пажњу. Прво клиничко испитивање које је показало могућу значајну улогу Аспирина у смањивању учесталости поновног инфаркта, код болесника који су имали скори инфаркт миокарда, објављено је у часопису „British Medical Journal“ 1974. године. Установљено је смањење морталитета од 12% током шест месеци, односно 25% током годину дана употребе Аспирина. Аутори (Elwood, Cochrane et al.) ипак истичу да испитивање можда има статистичке недостатке, те ургирају за започињање нових студија да би се утврдила могућа вредност Аспирина у превенцији и лечењу реинфаркта. Многобројне студије у наредном периоду су утврдиле значајну вредност коју ацетилсалицилна киселина може имати у превенцији инфаркта миокарда и можданог удара. FDA („Food and Drug Administration“) у Сједињеним Америчким Државама саопштава 1985. године да ацетилсалицилна киселина има значајну вредност у смањивању ризика од реинфаркта, као и од инфаркта код особа са нестабилном ангином пекторис. Данас се Аспирин користи у терапији акутног инфаркта миокарда, у превенцији инфаркта, реинфаркта, можданог удара, па и у профилакси тромбозе дубоких вена и емболије плућа.

Велика пажња с којом је проучаван Аспирин откривала је и његове недостатке. Аспирин доста често изазива гастроинтестиналне тегобе, може довести до крварења из гастроинтестиналног тракта, развоја пептичког улкуса. Опасност алергије на Аспирин не треба занемарити. Посебно опрезни приликом његове употребе треба да буду астматичари код којих се може развити и по живот опасни бронхоспазам. FDA је 1986. године објавила упозорење да Аспирин не треба давати деци због могућег развоја Рејовог синдрома. Данас се сматрају контраиндикацијом за употребу Аспирина грипозна и фебрилна стања код деце млађе од 12 година.

Бајер је 1999. године обележио стогодишњицу постојања Аспирина. Рекламни слоган коришћен том приликом је гласио: „Будућност је тек почела“. Од деведесетих година појављују се научне студије које истичу могућу вредност ацетилсалицилне киселине у превенцији извесних малигних обољења. Пре свега се ово односи на карцином дебелог црева, и на улогу ацетилсалицилне киселине у његовој превенцији при редовном коришћењу. Будућа истраживања треба да покажу праву вредност овог лека у том смислу. Такође, у будућности ће се наставити проучавање деловања Аспирина у превенцији настанка тромбозе, његова нежељена деловања, његово давно уочено аналгетичко, антипиретичко и антиинфламаторно деловање. Врло је могуће да рекламни слоган са прославе стогодишњице Аспирина представља истину, јер и након више од сто година Аспирин редовно буди медицинску пажњу, делује нов и интересантан.

Литература:

1. Walter Sneader, „The discovery of aspirin: a reappraisal“, BMJ 2000; 321: 1591-1594

2. World of Aspirin-Milestones, (www.aspirin.com/world_of_aspirin_en.html#); сајт компаније Bayer посвећен Аспирину

3. P.C.Elwood, A.L.Cochrane et al, „A randomised controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction“, BMJ 1974; 1: 436-440.

4. Aspirin, (http://www.gpnotebook.co.uk/simplepage.cfm?ID=-1019936767); подаци о Аспирину на британском сајту намењеном лекарима опште праксе

5. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982, Press Release, (http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/press.html)